Fondata quale nuova Gerusalemme nel 1012 da due pellegrini Egidio e Arcano di ritorno dalla Terra Santa, Sansepolcro è uno dei rarissimi esempi di comunità nata da un progetto teologico, genesi testimoniata dal nome stesso dedicato al Santo Sepolcro. Nel corso del viaggio di ritorno i due pellegrini sostarono per la notte presso un pozzo in un campo di noci dove ebbero una visione rivelatrice. Oggi a fianco del pozzo nel chiostro del Palazzo Vescovile accanto al Duomo è stata posizionata una targa a memoria di quanto avvenne e nell’oratorio di San Rocco è presente la copia del Sacro Sepolcro di Gerusalemme. Tutto il centro storico è un museo a cielo aperto ma sono proprio le chiese di Sansepolcro che meglio rappresentano l'idea di “museo diffuso” racchiudendo al loro interno un patrimonio artistico notevole tramandatoci nei secoli.
Chiesa del Buon Gesù
Di origine cinquecentesca, ospita nel suo interno tele risalenti al Settecento, realizzate da autori locali
Chiesa di San Francesco
Di impianto gotico al cui interno è possibile ammirare l'altare maggiore (1304), un gioiello dell'arte gotica, e opere pregevoli del Passignano (Domenico Cresti, 1559-1638), la Disputa nel Tempio, e di Giovanni de' Vecchi (1536 ca. -1614), le Stimmate di San Francesco.
Chiesa di San Lorenzo
Con il bel loggiato del '500 custodisce all'interno la tavola della Deposizione, un capolavoro del primo manierismo toscano, realizzato dal Rosso Fiorentino
Chiesa di San Rocco e Oratorio
Costruita nella seconda metà del Cinquecento dalla Compagnia del Crocifisso, nel cui interno si può ammirare la scultura lignea romanica de La Pietà (prima metà del XIII sec.). L'Oratorio, situato sotto la Chiesa, è finemente decorato da dodici lunette affrescate opera di Alessandro Cherubino e Giovanni Alberti e racchiude al suo interno la riproduzione in pietra del Santo Sepolcro di Gerusalemme a imitazione di quella eseguita da Leon Battista Alberti per la Cappella Rucellai a Firenze.
Chiesa di Santa Maria dei Servi
Edificata alla fine del 1300 e successivamente trasformata nel '700, custodisce la parte rimanente del Polittico dell'Assunta di Matteo di Giovanni (ca. 1430-ca. 1499), a lui commissionata nel 1487
Chiesa di Santa Maria Madre della Grazia
Risalente al 1518, presenta una fine decorazione seicentesca del soffitto in legno a cassettoni, opera di maestranze locali e la venerata immagine della Madre della Grazia, dipinta nel 1555 da Raffaellino del Colle (1494 ca.-1566)
Chiesa di Santa Marta
Edificata nella prima parte del XVII secolo, presenta un esterno e un interno che richiamano alla semplicità francescana
Chiesa di Sant'Agostino
Costruita nel 1200 e successivamente trasformata alla fine del '700 al suo interno ha una pregevole tavola con Dio Padre di scuola del Perugino e un Crocefisso ligneo del XIV sec
Chiesa di Sant'Antonio Abate e Sant'Eligio
Edificata in stile tardo-gotico nel XIV sec. con il portale ogivale sormontato da un bel bassorilievo in pietra del 1366. All'interno è conservato lo Stendardo Processionale della Compagnia di Sant'Antonio dipinto da ambedue i lati da Luca Signorelli nel 1505
La Cattedrale
Di impianto romanico-gotico, è scrigno di opere d'arte pregevoli tra le quali il Volto Santo, crocefisso ligneo del IX secolo ritenuto il più antico Crocefisso Tunicato finora conosciuto, l'incredulità di San Tommaso di Santi di Tito, la Crocefissione di Cristo di Bartolomeo della Gatta (1448-1502), l'Adorazione dei pastori di Durante Alberti, il Polittico della Resurrezione di Niccolò Segna, l'Assunzione della Madonna, di Jacopo Palma il Giovane e l'Ascensione di Cristo del Perugino